2022年1月12日整理发布：尽管大部分慢性期慢性髓系白血病(CP-CML)患者使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗后的长期疗效良好，但仍有相当一部分患者因疗效不佳或出现不良事件(AE)而需要改变治疗方案。普纳替尼是第三代TKI，可抑制BCR-ABL1，无论是否有激酶结构域突变(包括T315I)。

Ⅱ期PACE试验评估了普纳替尼45mg每日一次治疗CML和费城染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病(ALL)患者(对达沙替尼或尼洛替尼耐药或不耐受，或伴有T315I突变)的疗效和安全性，结果显示，无论BCR-ABL1突变状态如何，普纳替尼都表现出强大的临床活性，缓解迅速、深入、持久，具有良好的生存率(CP-CML的5年OS率为73%)，尽管80%的CP-CML患者对既往的治疗有耐药性。然而，270例CP-CML患者中有84例(31%)报告了动脉闭塞事件(AOEs)。对普纳替尼在Ph+白血病患者中的3项临床试验的汇总数据进行的事后多变量回归分析表明，普纳替尼的平均剂量强度每减少15g/d，发生AOE的风险就会降低33%。

(资料图片仅供参考)

为了进一步了解普纳替尼剂量对患者安全性和疗效的影响，研究者进行了Ⅱ期OPTIC试验，探索一种新的基于缓解情况的减少剂量方案。

研究方法

入组标准为对既往≥2种TKI耐药或不耐受或伴有T315I突变的CP-CML成人(年龄≥18岁)患者。具有AOEs风险因素的患者也符合条件，前提是在入组时合并症得到控制。通过实时定量聚合酶链反应，BCR-ABL1转录物水平必须在国际量表(BCR-ABL1IS)上测量为>1%。

研究纳入了19个国家(包括北美、欧洲、拉丁美洲和亚太地区)的患者，患者按1:1:1的比例随机分配至接受每天一次普纳替尼45mg(45mg组)、30(30mg组)或15mg(15mg组)的起始剂量。按年龄(≥60岁 vs <60岁)、动脉高血压病史、糖尿病和/或高脂血症(是/否)分层随机分组。45mg和30mg组的患者在BCR-ABL1IS达到≤1%时，需要将剂量减少到15mg每天一次。15mg组的患者没有基于反应的剂量变化。

主要终点是12个月时BCR-ABL1IS≤1%的情况。次要疗效终点包括分子学、细胞遗传学和血液学缓解率以及生存结果。安全性评估包括AEs的发生情况，包括AOEs，严重AEs，因AEs停药、减量和中断用药的发生情况。

研究结果

患者特征

数据截止日期为2020年5月31日，中位随访(范围)时间为32(1-57)个月。从2015年8月至2019年5月，283例患者被随机分配，其中282人接受了至少1剂研究药物。其中，134例(47.5%)仍在接受治疗，并纳入本研究的分析。所有患者均可评估缓解情况。

55%的患者既往接受过至少3次TKI治疗，99%的患者既往对至少1次TKI治疗耐药。61%的患者对既往最后一次治疗的最佳反应是CHR或更差。33%的患者在基线时至少有1个CV风险因素。超过40%的患者在进入研究时至少有1个激酶结构域突变。282例患者中有204例(72.3%)暴露时间超过12个月，有100例(35.5%)暴露时间超过24个月。

疗效

在12个月时，45mg组、30mg组和15mg组的BCR-ABL1IS≤1%比率(98.3%CI)分别为44.1%(31.7-57.0)、29.0%(18.4-41.6)和23.1%(13.4-35.3)(图1A)。45mg组达到了预设的统计终点(P<0.017)。45mg、30mg和15mg组的中位达缓解时间(范围)分别为6.0(2.9-18.0)、3.0(2.9-15.3)和6.0(2.9-31.9)个月。所有组的累积反应(6个月、12个月和24个月)都随着时间的推移而增加，其中45mg组表现出最快速的增长(图1B)。

研究还计算了各亚组患者12个月时BCR-ABL1IS≤1%的累积比率。在45mg的组中，基线时有或没有T315I突变的患者12个月时的BCR-ABL1IS≤1%的发生率很高(分别为60.0%和48.5%)。在低剂量组中，与没有T315I突变的患者相比，有T315I突变的患者BCR-ABL1IS≤1%的发生率较低。这种差异在15mg组的患者中(10.5% vs 29.6%)比在30mg组的患者中(25.0% vs 38.4%)更为明显。

在45mg、30mg和15mg组中，基线无突变的患者的缓解率分别为46.0%、37.9%和28.3%。在45、30和15mg的组中，总体主要分子学缓解率分别为34.4%、24.7%和23.1%;总体主要细胞遗传学缓解(MCyR)率分别为50.5%、33.3%和43.8%。

疾病进展和生存情况

研究期间，3个组中分别有11%-12%和1%-3%的患者进展为加速期CML和急性期CML。45mg和30mg组的中位PFS未达到(NR)，15mg组的中位PFS为45.6个月(图2A);3个组的估计24个月PFS率分别为80%、76%和78%。所有组的中位OS为NR(图2B);估计24个月OS率均超过90%。

安全性和耐受性

表1总结了“治疗期”不良事件(TEAEs)和针对TEAEs的剂量调整。所有组最常见的非血液学TEAEs是动脉高血压(28%)、头痛(18%)和脂肪酶增加(17%);大多数是1级或2级。最常见的血液学TEAEs是血小板减少(40%)、中性粒细胞减少(26%)和贫血(19%)。有4例死亡与AEs有关(45mg组中2例突然死亡，这些患者在基线时有CV危险因素，15mg组中2例死于)。

剂量的动态变化

总的中位(范围)剂量强度(mg/天)在45mg组中为27.7(10.5-45.0)，在30mg组中为23.0(5.1-30.0)，在15mg组中为14.7(6.0-15.0)，45mg、30mg和15mg组中分别有75例(79.8%)、58例(61.7%)和33例(35.1%)患者减少了剂量。45mg组的中位(范围)达减药时间最短，为3.4(0.1-41.9)个月，而30mg和15mg组分别为7.1(0.1-40.5)个月和11.4(0.2-46.6)个月。

研究结论

OPTIC研究显示，3种起始剂量方案的普纳替尼可使大部分(99%)耐药CP-CML患者获益，最佳的获益/风险结果发生在45mg的起始剂量组，在获得反应(BCR-ABL1IS≤1%)时减少至15mg。

关键词： 细胞遗传学 不良事件 风险因素 随机分配